Eski adı Samusata - Sumaysat olan Samsat yörede tarihi en eski olan yerleşim yerlerinden birisidir. Bazı kaynaklardan M.Ö 6000 yılında Orta Asya’dan gelen Türklerden Prohititler tarafından kurulduğu belirtilmektedir. Fırat’ın batı ve doğu kesimleri arasında en elverişli geçit yerinde bulunduğundan Samsat tarih boyunca önem kazanmıştır.

Sümerler zamanında Semizata adı verilen Samsat’ ın demir çağında Hitit Krallığının merkezi olduğu sanılmaktadır. Bölge M.Ö. 708 II. Sargon tarafından zapt edilerek Asur’ a bağlı bir eyalet durumuna gelir.
M.Ö. 605 yılında Babiller’in eline geçer. Daha sonra sırasıyla Medlerin, Perslerin (M.Ö. 553), Mekadonya Krallığının (M.Ö. 333) ve Selevkos’ ların hakimiyeti altına girer.

Samsat M.Ö. 69’da Kommagene Krallığının merkezi olur. Kommagene Kralları Antichos sanıyla anılır. 150 yıllık süre içinde 4 kral tahta geçti. Bunlardan Kral Antichos III’ nün Romalılara yenilgisi üzerine Kommagene Devletinin egemenliği sona erdi. M.S. 72 yılında bir Roma eyaleti haline getirilen Samsat bir ilim merkezi olur.
Ünlü bilgin Lukianus bu dönemde Samsat’ta doğar.

Bu arada birkaç kez Perslerle Romalılar arasında el değiştirir. M.S. 271’de tekrar Romalıların eline geçer. Bu dönemde nüfusu 50.000’i geçer.

Daha sonra Bizans’ın ve sonrada Arapların eline geçer. Samsat’a Hz. Ömer zamanında Şimşat, Şümişat denir. 1085’te Melikşah 1114’de Zenginler 1180’de Selahattin Eyyubi 1203’de Anadolu Selçuklularından Rüknettin süleyman II Samsat’a hakim olur. 1237’de Harzemşahlar tarafından yağma edilen Samsat 1240’da Moğol İmparatoru Hülagü Han tarafından sonrada Dulkadiroğulları tarafından istila edilir.

1392’de Yıldırım Beyazıt tarafından Osmanlı devletine bağlanır. 1401’de Timur tarafından tahrip edilir. 1516’da Yavuz Sultan Selim tarafından tekrar Osmanlılara katılır. Osmanlı yönetiminde eski önemini kaybeder ve sancak merkezi olur.

Gittikçe küçülen Samsat, Cumhuriyetin kurulmasıyla bucak merkezi olur, 1960’da ilçe merkezi haline getirilir ve Adıyaman iline bağlanır.

Samsat ilçesi Atatürk Barajı Göl suları altında kalmasından dolayı 05.03.1988 tarihinde eski yerleşim yerinden tahliye edilmiş ve 21.04.1988 tarihli 3433 sayılı kanunla merkezi değiştirilerek bu günkü yerine taşınmış bulunmaktadır.

Günümüzde yapılan arkeolojik araştırma ve kazılarla eski Samsat ve civarında eski dönemlere ait saraylar, su kemerleri, kaleler ve benzeri yapılar, kıymetli eşyalar bulunmuştur. Bu eserlerden bir kısmı Adıyaman müzesinde sergilenmektedir.

İlçe Adıyaman ilinin güney-doğu kesiminde yer almakta olup, yüz ölçümü 338 km2 dir.

Samsat’ın; Batısında Atatürk Baraj Gölü, Kuzeyinde Kahta İlçesi, Doğusunda Atatürk Baraj Gölü, Güneyinde Atatürk Baraj Gölü (karşı kıyıda Şanlıurfa ili Bozova ilçesi) bulunmaktadır.
Yeni Samsat ilçesi Atatürk Baraj gölünün kıyısında üç tarafı baraj gölü ile çevrili bir yarım ada şeklini almıştır. Denizden yüksekliği 610 metredir. İl merkezine uzaklığı 47 km. dır.
İlçe güneye doğru eğimlerle alçalan bir ova görünümündedir. Yazları oldukça sıcak ve kurak, kışları ise ılık ve yağışlıdır. Atatürk Baraj gölü nedeniyle nem oranı artmıştır.